甲醇

鉻

撰寫者：黃昌鼎醫師

校閱者：尚未校閱

資料來源：美國毒物管制及疾病登記局案例學習

今年35歲的陳先生來到診所看病，他主要的不舒服是手和手臂的過敏和皮膚癢。陳先生他抱怨最近2到3個月來常常有流鼻水和乾咳的症狀，偶而會流鼻血；此外，他也提到偶而會覺得噁心、食慾不振和體重減輕，而且一旦受傷，傷口就不容易癒合。之前他並沒有過敏的病史，他否認有發燒、畏寒、呼吸困難或排便排尿習慣的改變，也沒有特別容易渴或容易瘀傷的情形。

陳先生曾經自己去買藥吃，但是並沒有什麼效果；在今年夏天，他曾經去芝加哥拜訪他姊姊，而在那住了五個禮拜，在那段期間他有注意到他的症狀有很明顯的好轉。

在疾病史上，並沒有得過什麼特別的病。服用藥物方面，除了他自己去買的抗鼻塞的藥，他沒有吃其他的藥。他否認有服用禁藥，但是平常應酬時會喝一點酒，抽煙則是抽含低焦油的煙每天一包抽了16年之久。

職業方面，陳先生從事教職(數學)長達13年，在夏天有時他會去打打零工。他的嗜好包括了閱讀和打網球。兩年前他搬去一個農莊式的屋子，距離附近的一個小工廠只有幾百碼而已。這個房子是中央空調系統，使用瓦斯，有自己的污水處理系統。大概在四個月之前，陳先生將污水處理系統挖出來進行維修。但是就在他挖出來之後，他就注意到手和前臂開始有搔癢的症狀。

理學檢查看起來兩隻手和前臂這些暴露區域有一些病變，而且手有一點水腫。皮膚的病變包括皮膚炎以及中心呈現狹長形潰瘍的小圈狀病兆。耳鼻喉方面的檢常都正常，胸部檢查可以聽到一些散佈的囉音，但是咳嗽之後就沒有了。肝臟有一點太大，而且壓的時候會痛。其他心血管、生殖泌尿道、直腸和神經學檢查都沒有異常發現。

實驗室檢查方面的發現包括了2+的蛋白尿和血尿，略微上升的膽色素和肝功能指數(SGOT&SGPT)。刮下皮膚上的碎屑以KOH處理後，在顯微鏡下沒有發現黴菌感染；鼻腔抹片的嗜酸性白血球也在正常範圍之內。

鉻的暴露

鉻是一種鐵灰色的堅硬金屬，它即使在高溫也具有很高的抗氧化能力。鉻是地殼上含量第六多的金屬，它常和鐵與氧結合形成礦石，蘇俄、南非、阿爾巴尼亞和辛巴威的鉻礦產量就佔了全球的75%。鉻經常在以下三類的工廠中被使用---冶金工廠、化學工廠和耐火設備工廠，這些工廠是我們環境中接觸鉻的第二大來源。在冶金工廠中，鉻是不銹鋼和許多合金的重要成分。在臨床上，鉻合金則是被廣泛的使用在人工關節中。在化學工廠中，鉻則是使用在油漆的顏料中(鉻的化合物可以是紅色、黃色、橘色和綠色)，鉻的電鍍、皮革製造和木材的處理；其他使用到較少量鉻的像是水的處理、安全火柴、照相用的化學物質、磁帶等等。耐火設備工廠使用鉻是在製造防火磚、冶金熔爐的內襯和顆粒狀鉻等等抗火的設備。所以最容易暴露到鉻就是在上面這些工廠工作的工人，他們主要是經由吸入而暴露到毒性最高的六價鉻；但實際上，很多職業會同時暴露到三價和六價的鉻。居住在這些工廠附近的民眾也可能經由吸入、皮膚接觸或飲用水而暴露到鉻。煤和油燃燒每年排放1723公噸的鉻到大氣中，但這只佔了六價鉻的0.2%，鉻電鍍的工廠每年排放700公噸的鉻到大氣中，卻幾乎佔了六價鉻的100%。

依據不同的氧化狀況，鉻可以以-2價到+6價的狀態存在最重要的穩定態是0價(金屬元素)、+3價(三價)和+6價(六價)。在鉻鐵礦中鉻是以三價存在，在工廠的製程中也會產生金屬元素和六價的鉻，而鉻的健康效應也是與暴露到不同價數的鉻有關。三價和六價的鉻化合物被認為最具有生物上的意義；在飲食中低劑量的三價鉻是必須的礦物質，它與胰島素對葡萄糖的代謝有關，如果缺乏鉻會損害葡萄糖的耐受性，引起高血糖、糖尿、體脂肪比例上升、肌肉質量減少、成人型糖尿病、心血管疾病、膽固醇上升、減短壽命、減少精蟲數目和損害生育能力。有一些六價鉻的化合物具有致癌性，三價鉻和金屬元素鉻目前尚無充分的證據證明具有致癌性，一般認為六價鉻的毒性是三價鉻的1000倍。國立科學學會(The National Academy of Science)建議成人每天安全而且適當的鉻攝取量為50~200 ug/day。三價鉻在食物和飲水中都有，比如像麵包、穀類、新鮮蔬菜、肉和魚中都含有較多的鉻，其他還有像礦物質的營養品、酵母、啤酒等也都含有鉻。一個一般的美國人一天鉻的攝取量大約只有建議最低安全攝取量50ug/day的一半。在美國，大氣中排放的鉻有將近64%是來自於燃料燃燒(家用、商業用以及工業用)和煉鋼產生的三價鉻；有32%是來自於化學製造、鉻電鍍和工廠冷卻塔產生的六價鉻。根據美國環保署(EPA)的報告，美國每年有2840公噸的鉻排放到大氣中。

電鍍版、製革和紡織工廠會釋放大量的鉻到表水中，從表土和岩石中濾出鉻再排到水中是自然界最主要鉻的來源。含有鉻製程的廢棄物如果沒有適當的掩埋，也會污染地下水可以達到數年之久。在美國家用自來水的鉻濃度是0.4到8.0ug/L(美國環保署規定的飲水鉻污染濃度是100ug/L)。在1960s和1970s年代，在美國有超過100個地點用含鉻的礦渣做垃圾掩埋，這些掩埋物含有致癌形式的鉻化合物，而且濃度足以對四周的環境造成急性毒性。一般民眾有很多暴露途徑會接觸到這些掩埋物；比如風侵蝕土壤表面就會使這些礦渣飄在空氣中而增加吸入呼吸道的機會；或者是鉻化合物被雨水沖刷到土壤、柏油路上或牆壁上，進而形成含高量鉻的結晶粉塵，被行人或小孩經由吸入或是皮膚接觸而吸收。其他環境中鉻的來源包括了含鉻的觸媒轉換器、含石綿煞車皮的磨損、水泥塵、抽煙和食品。煙含有0.24~14.6mg/kg的鉻，所以抽煙可能是鉻暴露一個有意義的來源。

總結來說，環境中和職業上較常見的鉻來源可以列出如下；

(1) 環境:

化學工廠排出的廢氣

化學工廠排出的廢水

污染的垃圾掩埋場

水泥塵

從觸媒轉換器和含石綿煞車皮磨損產生的灰塵

抽煙

表土和岩石

(2) 職業:

合金或鋼的焊接

皮革製造(可溶性的三價鉻)

鉻的電鍍(可溶性的三價鉻)

鉻合金的生產

紡織業

油漆/顏料(不可溶性的六價鉻)

照相製版

抗凍劑

抗藻藥劑

錄音帶製造

刺青

木材的防腐

農業抗黴菌藥

瓷器和陶器的製造

玻璃製造

鉻的代謝

人體對於鉻最主要吸收的路徑是吸入、食入和經皮膚吸收，職業上大多是吸入和皮膚接觸，一般民眾則是食入含鉻的水或食物。鉻在腸胃道的吸收速度很慢，而且與很多因子有關，包括它的價數(六價鉻比三價鉻吸收較快)、化學形式(有機鉻比無機鉻吸收較快)、化合物的水溶性和在腸胃道的時間；在人類和動物，只有少於1%的無機三價鉻和將近10%的無機六價鉻是經由腸道吸收的。鉻經由肺吸收的比例目前仍然無法評估，雖然有動物實驗顯示在一樣的溶解度下，六價鉻比三價鉻吸收更快。

鉻進入人體後，三價鉻無法立刻穿過細胞膜，所以會先和血漿中的運鐵蛋白(transferrin)結合；相對的，六價鉻可以快速的由紅血球吸收，進而減少三價鉻進入細胞。所以三價鉻會廣泛的分佈在全身，也是組織和血漿中存在鉻的主要形式。主要吸收鉻為蛋白質複合體的組織器官是骨髓、肺臟、淋巴結、脾臟、腎臟和肝臟；在屍體解剖的研究可以發現，肺臟的鉻濃度比其他器官要高。

鉻的排泄主要經由尿液。在人類，食入的八小時內，60%的六價鉻會由腎臟轉換成三價鉻排出。將近10%吸收的鉻會由膽道系統排出；只有小量的鉻會排出到毛髮、指甲、乳汁和汗液中。血漿的清除率一般而言是很快的(幾個小時)，但是在組織則清除得較慢(半衰期是好幾天)。在實驗中可以發現食入鉻的自願者中，六價鉻比三價鉻清除得更快。

鉻的生理效應

急性暴露：嚴重的鉻暴露大都是意外或自殺，很少職業或環境引起的。短期高劑量的六價鉻暴露會刺激接觸到鉻的地方，包括皮膚潰瘍、鼻黏膜刺激、鼻中膈穿孔、腸胃道刺激、傷害嗅神經和牙齒舌頭的變色(變黃)。重鉻酸鉀的致死劑量大約是1克；食入5克或更多會腸胃道出血、大量體液流失、而在食入後12小時內死亡。如果食入2克或少於2克，會造成甚小湍壞死或廣泛性肝臟壞死，有些病人在死前會發生急性腎衰竭。正常情況下，如果食入劑量小於致死劑量，肝和腎的效應會在食入1~4天發生。其他食入六價鉻的症狀包括眩暈、口渴、腹痛、嘔吐、腸胃道出血、凝血異常、寡尿或無尿、休克、抽搐、昏迷和死亡等等；即使有治療，急性鉻中毒經常是致命的。皮膚接觸六價鉻化合物也會導致癌重的全身性毒性。曾有個案報告皮膚接觸鉻或鉻的化合物造成皮膚潰瘍、噁心、嘔吐、休克，甚至死亡。

慢性暴露：重複的皮膚接觸含鉻的灰塵會引起濕疹性皮膚炎，同時伴隨有水腫變化。含鉻的灰塵也可能會引起結膜和黏膜的刺激、鼻潰瘍和穿孔、角質炎、牙齦炎和牙周炎。當鉻酸鹽溶液接觸到皮膚，可能會產生穿透性的損傷，像是鉻孔(chrome holes)或鉻潰瘍(chrome ulcers)。這些潰瘍常常是不會痛的，但是可能會持續好幾個月。慢性暴露六價鉻也可能引起急性肝炎和黃膽，而最嚴重的長期效應就是肺癌。低劑量的環境暴露目前沒有發現對人類有影響，動物實驗也沒有發現長期低劑量暴露會產生危害。

皮膚效應：鉻酸、重鉻酸和其他六價鉻化合物，對皮膚有刺激性及腐蝕性，它可以在皮膚上形成一個穿通的圓形狀潰瘍(鉻孔chrome holes)，常見發生的地方是鼻根部、指關節、手掌、手背和前臂。鉻潰瘍一開始的特徵常是形成丘疹和周邊硬化的潰瘍，潰瘍可能會深及軟組織而引發二次感染，但還不知道是否會引起惡性變化。潰瘍的進程經常是不痛的，可能是因為對周邊感覺神經的毒性所致。潰瘍的傷口癒合的很慢，可能會持續好幾個月。如果接觸的鉻濃度低於引起皮膚刺激性的濃度，叫常見的的皮膚效應是引起過敏，特別是六價鉻。有將近20%的鉻工人發生接觸性皮膚炎(毒性皮膚炎)。在列印工人、水泥工人、金屬工廠工人、油漆工人和製革工人都有過敏性皮膚炎的報告。研究認為主要是三價鉻-蛋白質的複合物引起過敏反應，鉻扮演半抗原的角色。

呼吸道效應：六價鉻是一個呼吸道的刺激物，如果吸入會造成呼吸道的刺激、呼吸道阻塞和致癌的可能性。鉻引起的效應與暴露的劑量、時間和化合物的種類有關。長期吸入含六價鉻的灰塵引起的肺臟刺激效應包括了慢性的刺激性、鼻塞和充血、慢性鼻炎、上呼吸道肉瘤、氣管支氣管炎、慢性咽炎、鼻黏膜潰瘍甚至穿孔以及慢性支氣管炎。放射學檢查可以看到肺門和淋巴結的變大、周邊支氣管和血管的肺紋增加和橫膈的沾黏。另外有許多研究顯示鉻工廠的工人有較高罹患呼吸道癌症的危險性。

六價鉻比三價鉻更容易引起肺的過敏效應，像是氣喘；有研究報告一個暴露三氧化鉻(六價鉻)和鉻煙霧的鋼焊接工人發生延遲性的過敏反應，醫師以鉻酸鹽讓這個工人做吸入測試，發現會引起遲發性蕁麻疹、血管水腫、氣管收縮和三倍的血漿組織胺濃度。很多研究報告在鉻電鍍工廠和製革工廠暴露到六價鉻的工人發生鼻黏膜的損傷(黏膜發炎、鼻中膈潰瘍和穿孔)，這些工人從暴露六價鉻開始到發生鼻黏膜損傷的時間的從五個月到十年都有。

腎臟效應：研究顯示暴露於含鉻較高的空氣(一般是大於20ug/m3)的焊接和鉻版工人會有腎小管的損傷，其他也有報告在吸入、食入和皮膚接觸鉻後發生腎臟的效應。鉻對腎絲球和腎小管都會有損傷，但主要是腎小管，特別是在低劑量時會傷害近端腎小管。有研究報告鉻版工人和暴露高濃度六價鉻的年輕人，尿中的 β2 microglobulin(腎小管傷害的指標)濃度會升高；然而也有其他製革工人的研究報並沒有看到這樣的現象。一般建議尿中鉻濃度的腎毒性閾值是15ug鉻/g creatinine。

肝臟效應：急性鉻暴露會造成肝臟壞死，有個案報告一個被鉻酸全身燒傷20%的工人，發生嚴重的肝臟損傷和急性腎衰竭；慢性暴露上也有資料顯示慢性的吸入鉻化合物也會造成肝臟的效應。六價鉻可以造成輕度到中度的肝臟異常。

致癌效應：許多職業世代的流行病學研究已經發現暴露在含鉻空氣中具有致癌性，主要是肺癌，潛伏期可達30年。所以美國環保署(EPA)和國際癌症研究局(IARC)已經把六價鉻分類為已知的人類致癌物。三價鉻則由於毒性較低而且慢性，目前也沒有三價鉻會致癌的人類或動物研究，所以三價鉻並未被分類為致癌物。

雖然流行病學的研究已經證明六價鉻是致癌物，但是溶解度和不同鉻化合物的特性也是決定致癌危險性的重要因子。但是目前從動物實驗得到的結果沒有辦法分別出不同鉻化合物致癌性的差異。

除了肺癌，目前沒有發現其他癌症和鉻的職業暴露有相關。鉻引起的肺癌細胞型態主要是小細胞和分化不成熟的癌症；一些流行病學研究和動物實驗認為鉻也和一些非呼吸道的癌症有關，但是目前並沒有足夠的證據。

生殖和發育效應：三價鉻是胎兒發育時必要的養分。鉻對發育的毒性在動物可以發現會發生顎裂、水腦、延遲骨化、水腫和不完整的神經管癒合。鉻對人類的生殖毒性目前還不清楚。

臨床評估

病史詢問和理學檢查：對於鉻中毒的病人經常會沒有很清楚可以作為診斷的線索，所以完整的詢問病史就變得很重要，包括了居住和工作地點與工廠和危害廢棄物地點之間的關係、飲水的來源等都要特別注意。若是病人已知有慢性的鉻暴露，理學檢查要評估病人的呼吸系統、腎臟、肝臟和皮膚。

實驗室的檢查：一般我們對於懷疑慢性鉻暴露的病人會做以下的檢查；

(1) 篩選測試

全血計數(CBC)

Blood panel

肝功能測試(SGOT、SGPT和膽色素)

血中尿素氮(BUN)和肌酐酸(Cr)

尿液分析

(2) 專一測試

血中鉻和尿中鉻

β2微蛋白(β2 microglobulin)

如果有吸入鉻或含鉻化合物，胸部放射線檢查、肺功能測試和鼻腔嗜酸性白血球抹片也要一起做。

直接生物指標：要取樣本作鉻分析時一定要注意避免樣本被污染和在收集、運送和儲存時造成鉻的損失。比如如果以不銹鋼容器來收集組織樣本就有可能使樣本的鉻濃度上升，因為不銹鋼也是鉻研磨和均質的設備。有些塑膠容器也會釋放出鉻，必須準備酸洗處理過的容器來裝樣本。另外在作樣本的分析處理時也要注意盡量減少鉻的揮發。其他在技術上的困難點是難以去區分三價鉻和六價鉻，這在環境採樣時特別重要，因為六價鉻與嚴重的健康危害有關，而三價鉻卻很少會引起危害。

(1)血液或血清的鉻濃度

血中鉻的分佈可以分成在血漿中和紅血球中；如果沒有特別的暴露的話，全血中的鉻濃度是在2.0~3.0ug/100mL之間，下限值是在鄉下地區，上限值是在城市地區；血中的鉻很快就被清除，所以只有最近的暴露才可以從血中量測到。

(2)尿中鉻濃度

尿中鉻的監測會隨著個人代謝和體內負荷限制而有很大的差異，尿中鉻排泄只能反映出最近一兩天鉻的吸收。假設沒有特別額外的鉻暴露，尿中鉻的值在24小時尿液會小於10ug。在職業上的暴露，如果空氣中可溶性六價鉻的濃度是50ug/m3(可能造成鼻穿孔)，在下班時尿中的鉻濃度可以達到40~50ug/L。美國工業衛生師協會(ACGIH)規定的工作場所生物監測全尿中鉻:工作時尿中鉻的增加必須少於10ug/gCr，在下班時尿中鉻必須少於30ug/gCr。

毛髮和指甲中的鉻在評估病人時用途並不大，因為無法分別毛髮中的鉻和沈積在毛髮上灰塵中的鉻。如果沒有特別的鉻暴露，毛髮中鉻的範圍是從50~100ppm。

鉻和鉻化合物可以用色層分析和比色法來分析；在量測鉻的過敏性可以用貼膚測試和淋巴細胞增生測試。

鉻暴露的處理

急性暴露：，主要是支持和症狀療法，包括了維持呼吸和心血管系統，腎功能和肝功能的監測。如果腎功能受到影響，尿液的鹼化和尿流量的維持是很重要的，逐漸惡化的無尿預後會變差。如果眼睛和皮膚直接接觸，必須要用大量的清水沖洗，局部的維生素C可能可以預防重鉻酸鹽造成的皮膚炎和燒傷。潰瘍的傷口不用特別照顧就會在幾個禮拜內癒合；對於鉻酸鹽造成的皮膚班點則可以含10%EDTA的軟膏來去除。

如果是食入鉻可以用氫氧化鎂或其他製酸劑來洗胃；體液和電解質的維持也是很重要的。其他像活性炭、血液透析、鉗合劑的使用(如EDTA)在治療鉻中毒上並沒有看到效果。口服維生素C在動物實驗發現有保護效果，而且至少有一個個案報告有效果，但是並沒有臨床試驗證明這樣治療是否真的有效。催吐則是禁忌。

慢性暴露：大部分慢性；低劑量暴露的病人並不需要特別的治療。唯一的治療就是不要讓病人再暴露鉻，讓病人自然從尿液和糞便中排除鉻即可。雖然通常從尿中排除已經很快，還是可以考慮使用利尿劑。除了在肺臟，只有小量的鉻會在暴露停止幾個禮拜後還存在。皮膚炎、肝臟和腎臟的傷害在停止暴露後就不會再惡化。濕性皮膚炎可以用1%的醋酸鋁藥膏來治療，鉻潰瘍則可以用維生素C局部治療。如果暴露時間比較長(2~3年)，就必須注意病人肺癌危險性的增高；即使目前沒有較好的檢查可以用來篩檢肺癌，但是至少醫師要教導病人戒煙，避免暴露其他已知的肺癌致癌物質；對於這些病人，最好每年作胸部的放射線檢查。

氯乙烯的暴露規定

機構	檢體	規定標準	附註
台灣勞工安全衛生研究所	空氣（工作場所）	100ug Cr/m3	八小時平均暴露濃度六價鉻(Cr VI)
台灣勞工安全衛生研究所	空氣（工作場所）	500ug Cr/m3	八小時平均暴露濃度二價鉻(Cr II)和三價鉻(Cr III)
美國勞工衛生安全局	空氣（工作場所）	100ug CrO3/m3	短時間暴露濃度鉻酸和鉻酸鹽
		500ug Cr/m3	八小時平均暴露濃度二價鉻(Cr II)和三價鉻(Cr III)
		1000ug Cr/m3	八小時平均暴露濃度鉻金屬和不溶性鹽
美國勞工安全衛生研究所	空氣（工作場所）	1ug Cr(VI)/m3	十小時平均暴露濃度六價鉻(Cr VI)
美國勞工安全衛生研究所	空氣（工作場所）	500ug Cr(VI)/m3	十小時平均暴露濃度二價鉻(Cr II)和三價鉻(Cr III)
美國工業衛生師協會	空氣（工作場所）	10ug Cr/m3	一個工作天或一週40小時的平均暴露濃度不溶性六價鉻化合物
		50ug Cr/m3	一個工作天或一週40小時的平均暴露濃度水溶性六價鉻化合物
		500ug Cr/m3	一個工作天或一週40小時的平均暴露濃度鉻金屬和三價鉻化合物
美國環保署	空氣（環境）	沒有	鉻列為危害污染物
美國環保署	飲用水	100ug/L	目前最大污染濃度(MCL)